4.4 工艺用水的分配输送

4.4.1 依据WHO《药品生产质量管理规范》相关内容作出此规定。饮用水系统通常既是生活用水又是生产用水，这两个系统最好分开设置。
4.4.2 本条为强制性条文，必须严格执行。GMP要求：纯化水和注射用水的分配应当能够防止微生物的滋生。在水的生产、贮存和运输过程中，水质控制(包括微生物方面和化学方面的质量)是主要考虑的问题。与其他药品和中间体不同，水通常是根据需要，从一个系统中取用，而且使用前不易于检测或按批次发放。所以保证水的质量符合使用要求是十分必要的。另外，有些微生物检查需要培养时间，由于检查结果很可能会滞后于水的使用，所以最关键的是对医药工艺用水的微生物进行控制。有些微生物有可能在水处理系统的某些环节以及贮存和分配系统中繁殖。因此，采用常规的消毒方法和适当的措施防止微生物的繁殖，将微生物的污染降到最低是非常必要的。
4.4.3 由于循环输送能够使水在管道中连续不断地流动，能够始终使系统管道的内表面处于被湍急的水流冲刷的状态，有效地阻碍管壁上生物膜的形成，容易维持系统内正常供水中微生物控制水平，所以本规范推荐在纯化水系统设计中采用循环输送。
    WHO《药品生产质量管理规范》规定，应采用持续循环的管道系统进行制药用水的分配。
4.4.4 本条第3款为强制性条文，必须严格执行。为有效防止微生物的滋生和污染，分配系统的配置应考虑通过再循环使水在管路中连续流动，只要有可能，应避免使用非循环的、死角的以及单向系统或部分单向的系统。经验表明连续的再循环系统更易于维护，如70℃以上保温循环输送。特别应该指出，《中国药典》(2010年版)附录ⅩⅥ要求注射用水的储存方式和静态储存期限应经过验证确保水质符合质量要求，例如，可以在80℃以上保温或70℃以上保温循环或4℃以下的状态下存放。
    注射用水的分配输送应保证配水管路中适当的水流速度。现行国家标准《医药工业洁净厂房设计规范》GB 50457规定，循环的干管流速宜大于1.5m/s。国际制药工程协会(ISPE)在《制药工程基准指南》(第四卷)推荐最小回流速度大于或等于3英尺/秒(0.914m/s)。USP(第35版)明确要求泵应设计成使分配系统中的水能处于“湍流状态”下流动。要使分配系统中的水处于“湍流状态”下流动，雷诺数Re必须大于10000，即Re＝  ＞10000。管道内水的流速、管径、雷诺数和温度的关系见表1。由表1可知，流速u＝1.0m/s是使水处于湍流状态的最低速度。正因为如此，ISPE在《制药工程基准指南》(第四卷)中提出循环回路的最小速度为3英尺/秒(0.914m/s)。同样的道理，现行国家标准《医药工业洁净厂房设计规范》GB 50457规定，在注射用水循环干管流速的设计值宜大于1.5m/s。1.5m/s的流速可以避免干管生物膜黏附，但是回水管路为1.5m/s不利于节能。应该指出，在系统设计不合理的情况下，如供水干管流速虽为1.5m/s，但回水管路没有考虑变径或循环流量较小时，也可能不能保证回水管路处于湍流状态，因此，循环回水流量宜大于泵出口流量的50％。

表1 管道内水的流速、管径、雷诺数和温度的关系

当管路流速确定后，循环管路的管径就与管路流量有关，而管路流量则与用水量和回水流量有关。管路的设计流量为Q＝Q_max＋Q_b，其中Q_max为所有用水点的累积最大出水量。回水流量Q_b的加入可使管路内的水在各种使用条件下都处于湍流状态，同时又不致由于流速的过分增加造成能耗的增加。一般循环回水流量宜大于泵出口流量的50％，即回水流量不宜小于工艺最大用水量，或当管径一定时，管内流速在极端条件下相差1倍～2倍。否则，回水流量取值太小，如Q_b＝0.3Q_max，在用水量高峰条件下、泵功率不能改变时，会使回水管内流速降低，甚至造成不充满的回流，用水点可能产生真空(图1)。由于不能保持相对于外部大气的正压，所以可能会对系统产生意外的微生物污染。相反，如果回水流量取值太大，当不使用注射用水时，会增加管道阻力与动力消耗。ISPE的专家建议，循环返回储罐的预计消耗流量的典型设计值至少为最大值的1.5倍。

图1 用水点可能产生真空的示意图

为了保证循环回路流速达到规定的要求，管内始终保持正压以及合理运行费用，可通过使用变频泵，在回水管路上设置流量计和压力控制阀门来解决。对于多循环回路的注射用水系统，也可以采用每个环路单独配置水泵的办法来解决。
    特别指出，ISPE建议使用点支管长度L不宜大于支管管径D的3倍，即L/D≤3。这里L表示主回路管道的外壁到支管端头的距离(图2)。WHO《药品生产质量管理规范》规定，在管道的安装过程中，分支管道应不大于支管道直径的1.5倍(L/D≤1.5)(图2)。ASME BPE标准要求L/D≤2(图2，这里L表示主回路管道的内壁到支管端头的距离，D表示支管内径)。《美国联邦法规法典》(Code of federal regulations，简称CFR)(1976年)第212部分规定：L/D≤6，注意此处L是指主回路管道的中心线到支管端头的距离，与我们所述的L的意义完全不同(图2)。

图2 L/D示意图

上述对L/D进行规定的目的是在注射用水系统设计中要消除死角或尽可能减少死角的长度，而不是盲目去追求一定要达到某一严格的限度标准，应该将注射用水系统设计的重点落实在系统长期监控的最终结果上。如果L/D≤3，不会对注射用水的质量造成影响，系统微生物及细菌能有效控制，稍长也是可以的。相反，如果可能对注射用水的质量造成影响，任何死角都是不允许的。即便是没有分支的单路管道，如果不进行维护，不经常清洗或灭菌，也可以产生死角。应该指出：如果没有专用组件，很多支管尺寸很难满足规定的L/D，如L/D≤2、L/D≤1.5。随着技术的进步，零死角阀门也已经在注射用水分配系统中得到广泛应用。
4.4.5 我国GMP建议注射用水可采用70℃以上保温循环输送。ISPE在《制药工程基准指南》(第四卷)中列出8种常用的纯化水、注射用水分配形式，包括热水循环系统、常温水系统、冷水循环系统，参见图3～图10。

~图3 热贮存、热分配系统

图4 热贮存、冷却并再加热分配系统
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图5 单罐双管分配系统

图6 常温贮存、常温分配系统

图7 热贮存、自带分配系统

图8 注射用水多罐再循环系统

图9 加臭氧灭菌的贮存和分配系统

图10 分支/单路系统

 ISPE《制药工程基准指南》(第四卷)建议：循环输送管路长度通常不超过400m，管路系统通常使用直径为2英寸(50mm)和更小的管道。为便于运行维护和管理，纯化水、注射用水的分配输送管路要尽量采用单管循环输送。当纯化水、注射用水采用单管循环输送，且总长度(不含管道弯曲、弯头等)大于400m或循环供水管路的直径DN大于65mm时，纯化水、注射用水应考虑采用双管循环输送(图11和图12)或二次分配系统循环输送(图13)。双管循环通常包括并联双管式循环和独立双管式循环等多种方式。并联双管式循环管道系统主要用于水点多、用水区域范围较大的场合，独立双管式循环管道系统主要用于用水点温度要求不同的场合。二次分配系统输送主要适合于多个生产车间或不同品种药品生产的场合。例如：在站房设一个中央制水系统，设一级分配循环回路，在每个楼层或车间或车间组合设独立二次分配系统循环(图13)。此时，二次储罐应作为用水点参与一次循环管路循环，且应在所服务的区域内布置二次储罐。

图11 并联双管式循环管道系统

图12 独立双管式循环管道系统

图13 二次分配系统循环输送